Velký hospodářský rozmach prodělal Žatec ve druhé polovině patnáctého století a ve století šestnáctém. V této době již kvete obchod s chmelem. Kolem Žatce bylo v polovině 16. století 1 200 - 1 500 strychů chmelnic (asi 400 hektarů). V roce 1567 bylo podle berního rejstříku v Žatci 701 domů, z toho polovina na předměstích.

Tak jako pro mnoho českých i evropských měst byla pro Žatec obrovskou tragédií třicetiletá válka. Jejím důsledkem byl nebývalý úbytek obyvatelstva, ničení majetků a pustošení města. Z 232 domů v centru města bylo v roce 1654 79 pustých, 9 zbořených a 42 vyhořelých. Na předměstích bylo napočítáno v tomto roce 109 domů, z nichž bylo pustých 25 a vyhořelých 15.

Významnou postavou tohoto období byl Maxmilián Hošťálek z Javořice. Do roku 1617 byl primátorem žateckým. Toho roku 8. června mluvil na zemském sněmu proti přijetí Ferdinanda II. za krále českého. Důsledkem tohoto vystoupení bylo zbavení primátorství. Od povstalých stavů byl však Hošťálek přijat do počtu direktorů (správců zemských) stavu městského.

Ke stavovskému povstání se připojil i Žatec. To mělo po bitvě na Bílé Hoře pro město dalekosáhlé a tragické důsledky. Albrecht z Valdštejna uložil Žatci pokutu 36 tisíc kop míšeňských za ušetření od vydrancování. Hošťálek byl zatčen, 26.5. 1621 odsouzen a 21.6. téhož roku, spolu s ostatními odsouzenými českými stavy, popraven na Staroměstském náměstí. Jeho majetek byl konfiskován. Hošťálkova hlava byla přibita na žateckou městskou bránu. O drsnosti, ale i zmatenosti doby svědčí i to, že hlava byla sňata teprve 19. února roku 1637 na prosbu Hošťálkova syna, který byl tou dobou již císařským důstojníkem.

Po Bílé Hoře město trpělo neúměrnými dávkami, drancováním vojsk ať té či druhé strany, pronásledováním protestantů a jejich mstou při krátkých návratech se švédským či saským vojskem. Městu byly zcela konfiskovány všechny statky. 27.5. 1627 mu však byly navráceny, protože město stálým vydržováním vojska přišlo úplně na mizinu.

Porážka stavovského povstání neměla jen důsledky materiální. Protireformační opatření se nemohla vyhnout ani Žatci. Dne 12.8. 1625 přijíždí do města Don Martin de Huerta, který pracoval velice důkladně. Hned 22.8. 1625 jsou z radnice sneseny "závadné" knihy, které tam byly shromážděny ze širokého okolí (dokonce až z Loun). Všechny do jedné byly spáleny. Huertovo násilí vypudilo mnoho obyvatel města. V osudech pobělohorské emigrace můžeme najít předobraz dalších a dalších emigračních vln. První běženci ještě stačili sice nevýhodně, ale přece jen zpeněžit svůj majetek, a tak si usnadnit své začátky v nových domovech. Podmínky pro odchod za hranice království byly čím dále tím složitější. Jedním z prvních kroků Huerty v Žatci byl rozkaz o střežení městských bran. Z přechozího opouštění města se staly doslova útěky z prázdnýma rukama a hrůzou z pronásledování. Desítky a desítky měšťanů zanechávali na místě své majetky, domy, mnoho chalup na předměstích, někteří byli dokonce vlastníky mnoha chmelnic, vinic a polností.

Násilí plodí jen násilí, a tak se hrůzy války nevyhnuly ani žateckým katolíkům. Roku 1632 obsadil Žatec saský vojevůdce Bosins. Došlo k dalšímu drancování. S armádou se navrátili protestanští exulanti, kteří vyháněli katolíky a ničili jejich majetek. V letech 1634, 1639, 1647 a 1648 obsadili Žatec Švédové, kteří dokonali dílo zkázy. Město bylo strašlivě zpustošeno, část domů vypálena, zbytek vydrancován. Neustálé daně a dávky, retribuce, kvartýrování vojsk ..., to vše srazilo hospodářství města na kolena. Žatec se z následků třicetileté války vlastně již nikdy nevzpamatoval. Nikdy již nedosáhl svého bývalého významu a své slávy. Je příznačné, že s poslední zmínkou o Žatci jako významném městě se setkáváme v souvislosti se sedmiletou válkou . A to jen díky tomu, že v roce 1759 pruská vojska vydrancovala zde umístěné vojenské sklady rakouské armády. Napříště královské město Žatec mizí z hlavní scény dějin.