Význam středověkého Žatce stále vzrůstal. Již v druhé polovině 13. století zřizuje Přemysl II. Otakar provincii Zatecensis se Žatcem jako správním centrem. Město se tak z hlediska správy království stalo jedním z nejvýznamnějších po Praze. Doprovodným jevem byl samozřejmě hospodářský a stavební růst. Pod hradbami na západní straně města záhy (pravděpodobně již ve 13. století) vyrostlo Dolní předměstí (jinak nazývané Bačina). Na opačné, východní straně města, se mezi srázy ostrožny a Mlýnským potokem rozložilo mladší a menší předměstí Mlynáře. Jeho jméno jasně prozrazuje svůj původ. Nad městem, jižním směrem, postupně vyrostlo Horní (Pražské) předměstí. To bylo dokonce ještě v době před husitskými válkami opevněno. Opevnění probíhalo souběžně s dnešní Komenského alejí. Kolem města se rozkládaly, řečeno dnešním jazykem, satelitní osady. Na druhém břehu Ohře přímo pod hradem to například byl Dvorník. Žatec tak můžeme označit za typicky raně feudální městskou aglomeraci. V tomto období také zaniká funkce žateckého královského hradu. V roce 1277 byl naposledy dosvědčen jeho purkrabí.

V období husitské revoluce se stal Žatec významným centrem hnutí. Ve městě působili významní husitští kněží Jan ze Žatce a Petr Špička. Žatec měl být podle husitů jedním z pěti českých měst, jež měla být uchráněna apokalyptického konce. Husitská revoluce s sebou přinesla ničení. Již v roce 1419 byl vypálen minoritský klášter, který do té doby stál na dnešním Žižkově náměstí poblíž Kněžské brány (odtud i její dodnes zachovaný název). Běsnění davu neuniklo ani benediktinské proboštství u sv. Prokopa na levém břehu Ohře.

Vojska Žatecko - lounského svazu zcela ovládla okolní kraj. Spolu se Slaným dodávala tato města velkou část bojovníků do husitských vojsk. Žatec vyslal své houfy v roce 1420 i na obranu Prahy proti králi Zikmundovi. Několik tisíc pěších a jízdních vedl Záviš Bradatý, Petr Obrovec a kněz Petr Špička ze Žatce. Po cestě při míjení jednoho z nejbohatších klášterů, kláštera postoloprtského, sebevědomé plebejské vojsko tento skvost duchovního i ekonomického života kraje navždy z jeho tváře vymazalo.

V roce 1421 Žatečtí zadrželi křížovou výpravu, vedenou kardinálem Brandou. V součinnosti s vpádem Zikmunda do Čech z jižní Moravy mělo dojít k likvidaci husitského hnutí. Křižáci mezi 8. a 15. zářím tohoto roku opanovali Kadaň a Chomutov, přičemž husitská posádka Chomutova se stačila uchýlit do Žatce. Sem se také stahovalo obyvatelstvo širokého okolí. Město bránilo údajně na 6 000 bojovníků a 400 jízdních. Množství obyvatelstva, jež nebylo pravděpodobně možno směstnat za městské hradby, donutilo husity bránit město i s předměstími, což byla v té době věc neobvyklá. Křižákům se nepodařilo dobýt ani předměstí. Tábor proto rozložili na pláních jižně od města a začali drancovat okolí. Na pomoc Žatci vytáhli husitské houfy, ležící u Slaného, a rychlým přesunem udeřili na křižáky. Dne 2. října 1421 za nejasných okolností začalo hořet křižácké ležení a křižáci se dali na kvapný úprk. Při pronásledování jich bylo mnoho ubito.

K roku 1421 se váže ještě jedna událost. Na vrchu Vladaři u Žlutic byl tohoto roku již téměř obklíčen Žižka se svým houfcem. Podařilo se mu probít a uchýlit se za žatecké hradby. V roce 1424 Žižka v Žatci dva měsíce pobýval. Z období husitské revoluce také pochází označení měst Žatce, Loun a Slaného za Slunce, Lunu a Hvězdu českých měst.